新智元报道
AI 亲手锻造出一把自然界从未现身的基因剪刀。
而且，这把工具的效能，甚至超越了数十亿年自然进化精心打磨出的原版。
7月16日，《Nature》刊文披露：科学家利用 AI 创造出自然界中不存在的 CRISPR 酶，其切割基因的利落程度远超「天然版本」。相关论文同日刊登于《Science》。
该项目由 Jennifer Doudna 领衔，她因在 CRISPR 领域的贡献，于 2020 年斩获诺贝尔化学奖。
Doudna 曾对《Nature》坦言：改造蛋白并非易事。一旦动手尝试，你会发现修改后的蛋白往往就丧失了功能。
这一难题困扰人类长达十余年。
直到 AI 介入，即便将蛋白序列改动三成，酶依然能保持活性。
这仅是其中一条技术路径。
另一条路径上，创业公司 Profluent 绕过 TnpB，直接生成了全新的 Cas9。
成效同样显著：该工具在该剪的位置切得干净利落，不该剪的地方几乎不动，其脱靶编辑率较主流 SpCas9 降低了约 95%。
数十亿年进化交付的工具，正被 AI 在设计空间里重写规则。
Jennifer Doudna，加州大学伯克利分校生物化学家，2020年诺贝尔化学奖得主，创新基因组研究所创始人。（图源：Jussi Puikkonen／KNAW）
改了 30% 还能用
这件事有多反常识
CRISPR 并非人类发明。
无论是 Cas9 还是 Cas12，都是从细菌体内搬来的现成「零件」。
细菌利用它们抵御病毒入侵，人类看中了这套机制，将其引入实验室，配合一段导向 RNA，便成了能在 30 亿个碱基中精准定位并下刀的「分子剪刀」。
诺奖颁给 Doudna 和 Charpentier，更多是奖励他们的「发现」，而非「设计」。
但这东西极难改动。
大多数 Cas9 蛋白超过 1000 个氨基酸长，理论上的序列空间高达 20 的 1000 次方：这个数字比可观测宇宙中的原子总数还要庞大许多个量级。
在这浩瀚的空间里，可用的方案稀疏得可怜，人类能探索的范围微乎其微。
因此过去几年，虽有人做过类似的 AI 辅助工作，但改动幅度普遍只敢控制在 1% 到 2%。
多改一点，功能即废。
AI 下手的两步棋
Doudna 团队此次选取的目标并非 Cas9，而是一类名为 TnpB 的微型核酸酶。
它们体积更小，且在进化谱系上，是 Cas12 的祖先。
团队旨在探究：这条序列究竟能被修改到什么程度，仍能保留编辑基因的能力。
第一步，交给一个 AI 模型。
研究者将某种 TnpB 的目标结构——即蛋白折叠完成后的形态——输入模型，反向询问它：
氨基酸序列该如何调整，才能让蛋白依旧折叠成这种形状。
模型吐出了数千种修改方案。
但这一步仅解决了「形似」。蛋白折叠出正确形状，并不代表它具有活性。
于是有了第二步：再训练一个模型，将过往实验室积累的海量实验数据全部喂给它，分析蛋白各部件间精细的相互关系。
具体而言，就是识别哪些片段是碰不得的死穴，一旦变动，功能即刻丧失。
Doudna 团队的 TnpB 设计流程。左下为系统发育树，蓝色代表自然界现有的 TnpB，红色簇群为 AI 生成的序列，两者几乎不重叠。右下为技术路线：AF2 结构加进化约束掩码，喂给 ESM-IF1 模型生成新序列。（图源：Science 2026，DOI: 10.1126/science.aed6123）
两个模型组合筛选出一小批合成核酸酶。
经标准测试，这些酶在细菌、植物以及人类细胞中均能实现编辑。
其中部分插入或删除目标片段的效率，甚至高于自然界现存版本。
谈及此结果，Doudna表示：相当令人兴奋。
403 个突变
这把剪刀在自然界没有亲戚
第一组数字前文已提：合成版本约 30% 的序列与天然版本不同，此前同类 AI 工作的改动幅度仅为 1% 到 2%。
第二组数字来自蛋白设计公司 Profluent，他们另辟蹊径：不改 TnpB，直接生成全新 Cas9。
他们系统挖掘了 26TB 的基因组和宏基因组数据，构建起包含 510 万个 CRISPR-Cas 蛋白的数据库，再利用蛋白语言模型向外生成，所得序列的多样性达到自然界已知水平的 4.8 倍。
AI 生成序列（浅色）相对天然 CRISPR 蛋白（深色）的多样性扩张，按蛋白簇数量统计。热图显示各蛋白家族在不同 CRISPR-Cas 系统中的分布。（图源：Profluent）
从中挑出 48 条送入人类细胞进行功能验证，最优的一条被命名为 OpenCRISPR-1，并已开源。
其成绩单如下：
靶向编辑效率达 55.7%，SpCas9 为 48.3%。
脱靶编辑率为 0.32%，SpCas9 为 6.1%。
后者降幅约为 95%。
且该序列距离 SpCas9 有 403 个突变，距离数据库中任一天然 CRISPR 蛋白也有 182 个突变。
这是依照「剪刀」的概念，重新打造的一把地球上不存在的新工具。
多个 AI 生成核酸酶（绿色，其中深绿为 OpenCRISPR-1）在靶活性与 SpCas9（蓝色）相当或更高，脱靶活性则显著更低。（图源：Profluent）
OpenCRISPR-1 的数据出自公司自行公布的研究结果，独立复现尚需时日。
Doudna 团队的实验则通过了《Science》的同行评审。
从「发现自然」
到「创造自然」
将这两条路径并置观察，方能看清真正发生的变化。
AlphaFold 解决的是「这段序列长什么样」：预测，看懂。
蛋白语言模型更进一步：什么样的序列才是活的，其中的规律为何。
如今轮到第三层级：制造一段自然界从未写过的序列，并使其在活细胞中发挥功能。
苏黎世大学分子生物学家 Soeren Lienkamp 认为，CRISPR 让所有人得以随心所欲地编辑 DNA，而基于 AI 的蛋白设计，正让所有人能够在蛋白空间中创造全新性质。
熟悉大模型的人对此或许会有些似曾相识：这套逻辑与文本模型学习语言如出一辙。
喂入足够多的序列，习得内部语法，然后开始生成语料库中不存在的句子。
相比之下，过去那条路有多么依赖运气便一目了然。
胰岛素是从狗身上发现的，Cas9 是在一家酸奶厂的细菌中找到的，肉毒毒素则源自一起食物中毒事件。
这些工具无一经过设计，几乎全靠偶然碰撞。如今多了一条新路：从所需功能出发，反向推导并设计出分子。
一个 Cas9 蛋白通常超过 1000 个氨基酸，可能的序列组合是 20 的 1000 次方，远超可观测宇宙的原子总数。
进化在其中摸索了几十亿年，模型跑一遍只需几个小时。
这才是此事最具冲击力的核心。
只不过，写代码的 AI，产物运行于电脑中，出错可删掉重来。写蛋白的 AI，产物运行于活细胞内。它修改的是一段真实的遗传信息，而非一次可回滚的运行结果。
这正是它更令人紧张与兴奋之处。
能攻克癌症或者延缓衰老吗？
暂不能如此断言。
文中提及的成果目前止步于细胞实验，仍处于实验室验证阶段。
后续还需经历动物实验、临床试验、药物审批，每一关都可能耗时数年。
是不是 AI 碾压了进化？
更准确的说法是：AI 生成的部分蛋白，在特定实验指标上超越了特定的天然版本。
这也并非 AI 蛋白设计的第一枪。
AlphaFold、RoseTTAFold、蛋白语言模型一路发展至今已五六年，OpenCRISPR-1 的预印本早在 2024 年 4 月就已挂上 bioRxiv。
其重要意义在于，AI 设计的蛋白进入了更复杂的生命系统，并将基因编辑这一完整流程成功跑通。
斯坦福大学的 Le Cong 参与开发了最早一批用于基因治疗的 CRISPR 工具，他与 Doudna 判断一致：基于天然核酸酶的基础研究不可停歇。
AI 模型之所以跑得这么快，正因依托过去几十年实验室点滴积累的数据。若数据断供，模型也就到头了。
Doudna 指出，这项工作展示了 AI 与生物学的未来形态：我们需要 AI 工具助我们加速奔跑，但要榨干这类模型的最大价值，仍离不开真正懂分子机制的人。
参考资料：
https://press.airstreet.com/p/profluent-opencrispr-1-nature-magazine
https://www.iongenomics.bio/p/doudna-lab-uses-ai-to-create-new
编辑：元宇
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